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Mammella: stadio Tis

Il carcinoma invasivo della mammella (stadio Tis) comprende la malattia di Paget del capezzolo e due entità istopatologiche, distinte sia per la loro presentazione clinica sia per il potenziale biologico: il carcinoma lobulare in situ (LCIS) e il carcinoma duttale in situ (DCIS). Come risultato dell'aumento dell'uso della mammografia, queste tre entità istopatologiche comprendono una maggiore percentuale di casi di tumore al seno visto oggi. Restano polemiche riguardo l'approccio di trattamento ottimale e, di conseguenza, le raccomandazioni di trattamento variano dall'osservazione alla terapia seno conservante alla mastectomia. E', quindi, importante comprendere gli aspetti peculiari istopatologici, biologici e di storia naturale di queste tre entità non invasive, al fine di formulare raccomandazioni per il trattamento appropriato coerenti.

Carcinoma lobulare in situ

Il LCIS è caratterizzato da coinvolgimento del seno multicentrico e consiste di sciolte cellule epiteliali non coese che sono di grandi dimensioni, di forma variabile ed hanno un normale rapporto nucleo – citoplasma (89). Il grado di coinvolgimento del lume del lobulo va dal semplice riempimento a una moderata – grave distensione con estensione nei condotti lobulari adiacenti (124). In questo modo, le linee di delineazione istologica possono sfumare tra iperplasia duttale atipica, LCIS, e, quando si vede la estensione duttale, DCIS. Questa sovrapposizione di morfologia istologica puo' complicare l'interpretazione degli studi da parte di diverse istituzioni (49,89,105,124 ).

Il LCIS è stato riportato presentare una distribuzione multicentrica in fino al 90% dei campioni di mastectomia, con il coinvolgimento bilaterale nel 35 - 59% dei casi (89,105,124). Le cellule del LCIS sono comunemente positive al recettore per gli estrogeni, anche se la sovra espressione del c-erbB-2 e p53 sono rare (2,3,18,105). La perdita di E-caderina si osserva spesso (2,64,129) e l'assenza di questa molecola di adesione può spiegare il modello di crescita visto con il LCIS.

Il LCIS rappresenta <15% dei casi di cancro mammario non invasivo (7,55,133). La maggior parte delle donne sono in premenopausa al momento della diagnosi, con un'età media di 45 anni (49,89,98). I fattori di rischio per lo sviluppo di LCIS corrispondono a quelli individuati per il carcinoma invasivo (125). Poiche' la mammella maschile e' priva di elementi lobulari, questa entità non è stata descritta nei maschi (49). Poiché non vi sono indicatori clinici o mammografici caratteristici di LCIS, esso viene spesso rilevato come un reperto accidentale alla biopsia (89,105). In una minoranza di casi, il LCIS puo’ essere rilevato mediante calcificazioni mammografiche, ma più comunemente le calcificazioni sono nel tessuto adiacente e non sono associate a LCIS istologicamente (50,102,120). Nei campioni delle biopsie escissionali, il carcinoma duttale in situ o il carcinoma invasivo sono spesso identificati anche quando lo LCIS è l'unica entità istologica visto su biopsia (24,47,74).

La presenza di LCIS è considerata un marker di aumentato rischio per il successivo sviluppo di carcinoma invasivo (di solito duttale) (7,49,55,98) che puo’ essere la parte preponderante per le lesioni di alto grado o più estese (86,89). Questo rischio sembra essere quasi uguale per entrambe le mammelle (22).

La questione se il LCIS possa essere un precursore diretto per il successivo sviluppo di carcinoma lobulare invasivo è irrisolta. Alcuni studi hanno suggerito un legame clonale fra il LCIS rilevato in modo sincrono e il carcinoma lobulare invasivo (60), mentre altri no (12). In un'analisi su 182 pazienti con LCIS che sono stati inavvertitamente arruolati nel NSABP B-17 per DCIS trattati con nodulectomia sola, c'è stato un 14,4% di recidive del tumore nella stessa mammella (IBTR) e un tasso di 7,8% nella mammella controlaterale dopo un follow-up di 12 anni (44). Nove IBTR (5% della coorte totale) erano carcinoma invasivo e 17 (il 9% della coorte totale) erano DCIS. Sebbene la frequenza di recidive controlaterali di tumore mammario era inferiore a quella della IBTR, la frequenza recidive di carcinomi invasivi controlaterali (5,6% del totale coorte) era simile a quella di IBTR invasivi (5% del totale coorte). Da notare, tutte le IBTR sono state documentate essere nella sede della lesione indice tranne una, identificata come LCIS puro, che è stata trovata in una sede remota.

La gestione del LCIS dipende dal fatto se sia associato a un altro tumore maligno (carcinoma duttale in situ o carcinoma invasivo) o se il LCIS è la diagnosi istologica unica. Circa il 10% dei tumori mammari primo stadio hanno una componente associata di LCIS (1,81,103). L'effetto che la presenza di LCIS ha sull'esito della gestione conservativa del carcinoma mammario allo stadio iniziale solo recentemente è stato valutato. L'approccio terapeutico più diffuso è quello di gestire il seno in base alla istologia dominante maligna (carcinoma duttale in situ o carcinoma invasivo) e ignorare la presenza di LCIS. In tali circostanze, non è necessario portare avanti ulteriori interventi chirurgici per ottenere margini chiari per LCIS (1,12,81,103 ).

Se il LCIS è la diagnosi istologica unica, le raccomandazioni per il trattamento variano dalla terapia conservativa a quella radicale. Quando fu descritto per la prima volta come entita’, il significato del LCIS era sconosciuto e la mastectomia è stata spesso praticata (46). L'elevata frequenza di coinvolgimento della mammella controlaterale è stato poi usato per giustificare la biopsia controlaterale e persino la mastectomia bilaterale (46,98). Studi osservazionali dopo ampia escissione locale da sola hanno portato ad una migliore comprensione della storia naturale di questa condizione e un approccio più conservativo è ormai comunemente praticato (7,49,55). Nei pazienti con LCIS come unica diagnosi istologica, la pratica clinica più ampiamente accettata è la stretta osservazione con esame fisico e sorveglianza mammografica (7,44,49,55,133). Non vi è alcun ruolo per radioterapia nella gestione di LCIS. Il fatto che LCIS comunemente coinvolge entrambi i seni rende il trattamento con la mastectomia unilaterale sia insufficiente e illogica. La mastectomia bilaterale profilattica è probabilmente eccessiva eccetto che nelle pazienti ritenute a più alto rischio: età giovane, lesione diffusa e ad alto grado della lesione, storia familiare significativa. Un approccio profilattico meno radicale in pazienti ad alto rischio è quello di considerare l'uso del tamoxifene. Il tamoxifene ha dimostrato efficacia nella prevenzione del carcinoma invasivo e, nel contesto di LCIS, ha dimostrato di ridurre il rischio del 56% (40,128).

Malattia di Paget

La presentazione clinica delle variazioni croste e eczematosa del complesso areola – capezzolo sono stati descritti nel 1856. Tuttavia, non è stato fino al 1874 che l'associazione con un tumore alla mammella sottostante è stata riportata dal Sir James Paget (90). Il morbo di Paget del capezzolo è caratterizzato dalla presenza di cellule di Paget che si trovano in tutto l'epidermide (76). Le cellule di Paget sono grandi e hanno nuclei ipercromici rotondi i ovali con abbondante citoplasma amfofilo – chiaro. Le mitosi sono comunemente viste e le cellule possono essere trovate in raggruppamenti o singolarmente negli strati basali. Il fatto che la malattia di Paget sia associata ad una neoplasia in più del 95% dei casi ha generato discussione riguardante l'origine di queste cellule maligne. La teoria epidermotropica sembra essere l'opinione prevalente con la convinzione che la malattia proviene da una sottostante malattia in situ o invasiva. Questo è supportato da evidenza istologica di estensione intraepiteliale, studi di immunoistochimica, e le prove suggeriscono che i cheratinociti epidermici rilasciano un fattore di motilità, la heregulin-α, che agisce nella chemiotassi delle cellule di Paget che migrano verso l'epidermide del capezzolo sovrastante (30,34).

Il morbo di Paget è una malattia rara che rappresenta <5% dei casi di tumore alla mammella (65,100) ed è di solito diagnosticata nella quinta o sesta decade. Casi di morbo di Paget bilaterale sincrono e maschile sono stati riportati (30,57,77).

I pazienti con malattia di Paget lamentano prurito e bruciore del capezzolo e dell'areola. C'è una lenta progressione verso un aspetto crostoso eczematoide che può estendersi alla cute periareolare. Se trascurata, sanguinamento, dolore e ulcere possono verificarsi (100,130). In alternativa, il morbo di Paget pouo' essere asintomatico e presente come risultato patologico dopo una incidentale rimozione chirurgica del complesso areola – capezzolo (63). La diagnosi differenziale include il melanoma a diffusione superficiale, il carcinoma a cellule squamose in situ pagetoide, e le cellule chiare di Toker (68,76). Una massa palpabile viene rilevata in circa il 50% dei pazienti al momento della diagnosi; in più del 90% dei casi sarà un carcinoma invasivo. Al contrario, se non viene rilevata una massa palpabile, nel 66 – 86% dei casi avrà un DCIS sottostante. Questi tumori maligni associati sono generalmente in posizione centrale, sebbene possano verificarsi altrove nella mammella (21,30,100). I reperti mammografici sono frequenti in presenza di una massa palpabile, ma mammografie normali sono riportati in circa il 50% dei casi (61,100).

Alla presentazione, la valutazione clinica comprende l'esame bilaterale della mammella, la mammografia e la biopsia per confermare la diagnosi della malattia di Paget e per valutare appieno l'entità della neoplasia associata. La prognosi non dipende dalla diagnosi della malattia di Paget, ma piuttosto dal tumore maligno associato. Pertanto, il trattamento locale e sistemico e la gestione del rischio di malattia linfonodale devono essere basati sulla malattia associata.

La gestione della malattia di Paget continua ad evolversi. La mastectomia è stata impiegata in passato, ma questa è stata sempre più soppiantata da un trattamento conservativo del seno (8,91,136). Il raro verificarsi di questa entità, la gamma di presentazioni (coinvolgimento del capezzolo con o senza una massa sottostante e la associazione con la malattia invasiva vs non invasiva) e l'entità variabile della resezione chirurgica hanno reso difficile la valutazione delle opzioni di trattamento. Gli autori di piccole casistiche hanno descritto i risultati con varie forme di terapia conservativa della mammella comprese la resezione chirurgica da sola, la sola radioterapia, e l'escissione larga seguita da radioterapia whole – breast. La chirurgia conservativa da sola per la malattia di Paget sembra essere inadeguata, con riportati tassi di recidiva locale del 25 – 40% (32,39,48,70,94,126). L'uso della sola radioterapia è stato segnalato come il raggiungimento di un tasso di 85% di controllo locale in una piccola serie di pazienti con malattia di Paget del capezzolo che si presentarono senza una massa palpabile associata (121). Tuttavia, questo approccio non è stato ampiamente adottato a causa del tipo istologico non definito e dell'estensione della malattia sottostante che porta alla incertezza nella progettazione del campo di RT e nella dose di radiazione totale.

La combinazione di limitata resezione chirurgica e radioterapia sembra essere il più pratico approccio conservativo. Due studi hanno valutato l'uso combinato di chirurgia e radioterapia nella malattia di Paget del capezzolo. Lo studio EORTC 10873 è stato uno studio multi – istituzionale ed ha un tasso di recidiva locale a 5 anni del 5.2% (16). In questo studio, una escissione completa del tumore con margini liberi del complesso capezzolo – areola e del tessuto mammario complesso e sottostante è stata seguita da radioterapia whole – breast. Il follow-up era di 6.4 anni, e la maggior parte di queste pazienti hanno dimostrato di avere un carcinoma duttale in situ sottostante senza una massa palpabile. Uno studio separato consistette in una revisione di sette istituzioni su 36 pazienti con malattia di Paget senza una massa palpabile o densità mammografica (78,93). Il follow-up fu in media di 9.4 anni. L'estensione della resezione chirurgica variava in quanto le pazienti sono state sottoposte a escissione del complesso areola – capezzolo completa (69%) o parziale (25%) e del tessuto mammario sottostante, con il 6% riportato come biopsia sola. Lo stato di margine finale è stato documentato come negativo nel 56%, positivo nel 6%, sconosciuto nel 39%. Tutte le pazienti ricevettero irradiazione della mammella whole – breast e la maggior parte ha ricevuto un boost sul letto tumorale. Il tasso attuariale di recidiva locale come unica sede di prima recidiva è stato del 9% a 5 anni e del 13% a 10 e 15 anni. Altre due ulteriori hanno avuto recidiva nella mammella trattata insieme a metastasi regionali e distanti a 69 e 122 mesi. Nonostante le differenze nei fattori clinici, patologici e di trattamento, la valutazione statistica non ha individuato alcun fattore che predica in modo significativo il rischio di recidiva locale.

I dati attuali suggeriscono che un approccio combinato che conservi la mammella è un'alternativa adeguata alla mastectomia in pazienti correttamente selezionati con sottostante carcinoma non invasivo o invasivo di entita' limitata. Come per qualsiasi approccio conservativo della mammella, i pazienti con malattia multicentrica dovrebbero essere esclusi. La resezione chirurgica dovrebbe includere il complesso areola – capezzolo, con margini microscopicamente chiari attorno sia alla malattia di Paget e alla neoplasia associata. La radioterapia whole – breast viene somministrata con tecniche standard. La gestione dei linfonodi regionali e il rischio di malattia sistemica è dettata dalla neoplasia associata.

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Carcinoma duttale in situ

Presentazione Clinica ed Epidemiologia

Il DCIS è un processo neoplastico che è limitato al sistema duttale della mammella e manca di evidenza istologica di invasione. Queste cellule non disturbano la membrana basale né coinvolgono la stroma mammario circostante. Questa entità non ha la capacità di metastatizzare ed è limitata al seno (20,26,88,99). Il coinvolgimento dei linfonodi ascellari è raro (da 0 a 5%) e molto probabilmente è associato ad un focus inosservato di carcinoma invasivo (112). I fattori di rischio per lo sviluppo del DCIS sono gli stessi di quelli individuati per il carcinoma invasivo (125), compresa la storia familiare, gli eventi riproduttivi come l'età tardiva del primo parto vivo e la nulliparità, una storia di biopsia mammaria benigna e fattori dietetici, come il consumo di alcol. Prima che dell'uso della mammografia di screening, il carcinoma duttale in situ in genere si presentava come una massa palpabile o secrezione dal capezzolo. Una componente invasiva comunemente veniva trovata, e il DCIS puro raramente è stata rilevata. L'uso diffuso della mammografia di routine rileva ora DCIS <1 cm di diametro e causa tassi di sopravvivenza libera da carcinoma mammario che si avvicinano al 100% (112).

Con l'uso maggiore della mammografia e da quando i patologi hanno cominciato a riconoscere il DCIS come entità patologica, l'incidenza del carcinoma duttale in situ è notevolmente aumentata (73,113,114). L'incidenza di carcinoma duttale in situ negli Stati Uniti è passata da 4.800 casi nel 1983 a più di 50.000 casi l'anno oggi, che rappresenta un aumento di 10 volte in soli 20 anni (19). Tra i 215.990 nuovi tumori mammari diagnosticati nel 2004, 59.390 erano non invasivi, fra cui l'85% erano carcinoma duttale in situ (66). Di questi, il 90% sono palpabili (34). Alcuni studi hanno dimostrato che il tasso di DCIS rilevato con lo screening aumenta con l'età, nonostante il fatto che esso rappresenti una parte progressivamente più piccola dei tumori al seno totali rilevati (33). Il tasso di rilevamento di carcinoma duttale in situ è stato segnalato aumentare dallo 0,56 per 1000 mammografie tra le donne di età compresa tra 40 a 49 anni a 1,07 per 1.000 mammografie tra le donne di 70 – 84 anni (33).

Mammografia

Il novantacinque per cento dei nuovi casi di carcinoma duttale in situ presentano anomalie mammografiche, di cui le microcalcificazioni sono le più tipiche (123). Le anomalie mammografiche non calcifiche costituiscono i risultati restanti, con densità asimmetriche identificate nel 10%, masse dominanti nell'8% e galactogrammi anomali (eseguiti per la valutazione della secrezione dal capezzolo) nel 6%. Le calcificazioni lineari e ramificate spesso sono associate con un carcinoma duttale in situ di alto grado e necrosi, mentre le calcificazioni fini e granulari sono associate più spesso con un carcinoma duttale in situ di basso grado (Fig. 52.1, A e B ) (31, 58,96,135).

La valutazione iniziale dovrebbe includere mammografie di ingrandimento che consentono la caratterizzazione completa dei risultati mammografici e la determinazione della necessità di una biopsia. L'estensione della lesione come determinata dalla mammografia può essere utilizzata come guida per la escissione, tuttavia la dimensione tipicamente viene sottovalutata da 1 a 2 cm se confrontata con le misurazioni patologiche (58,104). L'ecografia, la mammografia digitale e la risonanza magnetica hanno tutte il potenziale per essere utili nella gestione del carcinoma duttale in situ, ma devono ancora essere dimostrate essere un sostituto accettabile per la mammografia nello screening (106). In casi che si presentano con secrezione dal capezzolo e una mammografia negativa, la galattografia può essere utile nella determinazione del rischio di carcinoma duttale in situ sottostante versus il papilloma (Fig. 52.1C) (92).La risonanza magnetica ha il potenziale di affinare il processo decisionale clinico e la pianificazione chirurgica in casi selezionati.

Patologia e biologia

La diversità istologica del DCIS può portare a difficoltà nel distinguerlo da altre entità patologiche (88,99). Lo spettro del DCIS si estende dal DCIS a basso grado noncomedo che puo' essere simile in apparenza a una iperplasia duttale atipica fino al comedo DCIS di alto grado. Inoltre, il DCIS può estendersi ai lobuli, il che rende difficile distinguerlo dal LCIS (38).Tradizionalmente, la classificazione del DCIS ha seguito il suo aspetto architettonico o morfologico. I cinque sottotipi di carcinoma duttale in situ sono comedo, solido, cribroso, micropapillare e papillare (10,88,99) ed è comune incontrare una miscela di sottotipi all'interno del campione stesso (92). Le caratteristiche di ogni tipo sono mostrate nella Figura 52,2 . Sottotipi meno comuni sono stati descritti e comprendono il DCIS apocrino, neuroendocrino, ipersecretorio cistico con cellule ad anello con castone e clinging (71).

Nel 1997 una consensus conference è stata convocata per raggiungere un accordo sulla classificazione patologica del carcinoma duttale in situ e sull'individuazione di caratteristiche specifiche che possono trasmettere un significato prognostico (26). Le modalità del trattamento e la valutazione del campione patologico sono stati confrontati. Invece di approvare qualsiasi specifico sistema di classificazione, il comitato ha raccomandato e descritto le caratteristiche che devono essere documentate per ogni caso di carcinoma duttale in situ, separando così le importanti componenti patologiche e fornendo una valutazione globale dei risultati patologici. Queste caratteristiche includono qualità nucleare, presenza di necrosi, polarizzazione, pattern architetturale. La commissione ha esteso le raccomandazioni includendo lo stato dei margini, le dimensioni della lesione, l'estensione delle microcalcificazioni e la correlazione tra i campioni e i reperti mammografici. Il gruppo di lavoro DCIS del EORTC giunse a conclusioni simili e ha sottolineato l'importanza della differenziazione citonucleare e architettonica (97).

L'esame tridimensionale e le tecniche di ricostruzione hanno portato ad una migliore comprensione della struttura estremamente complessa del sistema dutto – lobulare e degli schemi con i quali il DCIS puo' diffondere all'interno della mammella (51,84,85) (Fig. 52,3). La conoscenza della anatomia e della distribuzione del DCIS all'interno dell'albero duttale mammario può essere utile per selezionare le pazienti candidate alla terapia conservativa della mammella e per garantire la massima pulizia chirurgica della lesione mantenendo un risultato estetico accettabile. Ad esempio, Ohtake et al. (84,85) ha studiato il sistema dutto – lobulare con ricostruzione grafica al computer e ha scoperto che il seno è composto da 16 – 24 sistemi dutto – lobulari, ognuno che si conclude con un condotto di raccolta corrispondente al capezzolo. Essi hanno inoltre identificato anastomosi duttali che hanno stabilito una connessione tra le varie unità dutto – lobulari e hanno fornito un percorso potenziale per l'estensione del tumore e per il coinvolgimento diffuso successivo (84,85). Il modello da loro proposto per lo sviluppo della estensione tumorale diffusa e' mostrato in Figura 52,4 .

Faverly et al. (37) hanno descritto un modello di crescita del carcinoma duttale in situ all'interno dell'albero duttale e le implicazioni per l'asportazione chirurgica. I modelli di crescita documentati comprendono la crescita unicentrica (una sola area), multicentrica (due zone distinte separate da più di 4 cm), continua (estensione lungo il sistema duttale senza spazi) e discontinua o multifocale (due o più aree separate da meno di 4 cm). Essi hanno scoperto che, in DCIS rilevati alla mammografia, un modello di crescita policentrica era raro (meno del 2%), con la maggior parte dei casi che mostrano una ripartizione equa fra i modelli di crescita discontinui e continui. Dei casi con un modello di crescita discontinua, il 63% ha avuto foci separati da spazi vuoti che misuravano < 5 mm, lo 83% aveva foci separati da < 10 mm, e solo l'8% aveva foci separati da > 10 mm. C'era una correlazione tra il pattern di differenziazione e di crescita in modo tale che il 90% dei DCIS scarsamente differenziati mostrava un modello continuo di crescita, considerando che il 70% dei DCIS ben differenziati ha avuto un andamento discontinuo della crescita. Sulla base di questi risultati, gli autori hanno concluso che un margine di 1 cm di tessuto sano intorno alla lesione potrebbe portare ad una pulizia chirurgica completa del DCIS istologicamente evidente nel 90% dei casi.

Il DCIS è una lesione precursore del carcinoma duttale invasivo ed esiste lungo un continuum evolutivo che inizia con tessuto mammario benigno e termina con un carcinoma mammario invasivo (4). Questo concetto è stato validato in diversi modi. Per anni, i patologi hanno riconosciuto e documentato la conferma di una progressione istologica da cellule mammarie benigne al carcinoma invasivo. Il concetto evolutivo è ulteriormente supportato dalla associazione riconosciuta tra la presenza di carcinoma duttale in situ e il conseguente rischio aumentato di sviluppare un cancro mammario invasivo (19,95,122). In alcune serie, un rischio di 10 volte di sviluppare una lesione invasiva è stato riportato. Cosa più importante, la presenza di comuni anomalie genetiche identiche tra carcinoma duttale in situ e carcinoma mammario invasivo sincrono dimostra un rapporto clonale della progressione biologica (19,83,95,122). L'evoluzione biologica da cellule mammarie benigne al carcinoma invasivo avviene attraverso meccanismi genetici molto diversi.

Sono stato documentate differenze genetiche e molecolari che differenziano il carcinoma duttale in situ dal tessuto mammario normale. Sono state valutate le alterazioni genetiche mediante l'analisi della perdita di eterozigosi che ha dimostrato il guadagno o la perdita di loci multipli (9, 36,83,95,122). La perdita di eterozigosi non si vede nel tessuto mammario normale. La frequenza di perdita di eterozigosi si correla con la progressione istologica del tessuto mammario da benigno a maligno. La perdita di eterozigosi è vista in circa il 50% dei casi di iperplasia duttale atipica. Tra i campioni raccolti da mammella neoplastiche, il 77% dei DCIS noncomedo e l'80% dei DCIS comedo condividono la perdita di eterozigosi con la lesione sincrona invasiva in almeno un locus (83).

I marcatori molecolari sono stati studiati nel DCIS e si trovano ad avere una distribuzione eterogenea di espressione (19). Il recettore degli estrogeni è presente nel 70% dei DCIS, ma il tasso di espressione è più alto nelle lesioni di basso grado (90%) rispetto alle lesioni di alto grado (25%). Questa associazione con il grado istologico è invertita per il tasso di sovraespressione del proto – oncogene HER2/neu proto-oncogene e del gene onco – soppressore p53. Circa il 50% di tutte le lesioni DCIS hanno una iperespressione di HER2/neu, e nel 25% dei casi si rileva anche una iperespressione di p53. Entrambi questi marcatori molecolari sono noti in <20% delle lesioni di basso grado, ma sono presenti in circa due terzi delle lesioni ad alto grado.

Le alterazioni del parenchima mammario circostante possono anche essere viste nel carcinoma duttale in situ. Il DCIS di alto grado, in particolare, è stato associato con la rottura dello strato di cellule mioepiteliali e della membrana basale che circonda il lume duttale (28), con la proliferazione di fibroblasti, con la infiltrazione di linfociti, e con la angiogenesi nei tessuti circostanti stromali (52,53). Se questi cambiamenti stromali riflettano passi importanti che facilitino la trasformazione tumorale primaria o alterazioni secondarie in risposta all'epitelio duttale che viene trasformato è sconosciuto. Variazioni quantitative nell'espressione di geni correlati alla motilità cellulare, alla adesione, alla composizine della matrice extracellulare, ognuno dei quali può essere correlato alla acquisizione di invasività, si verificano quando il DCIS evolve in carcinoma invasivo (5).

I dati suggeriscono che il DCIS rappresenta uno stadio di sviluppo del carcinoma mammario in cui la maggior parte dei cambiamenti molecolari che caratterizzano il carcinoma invasivo della mammella sono già presenti, anche se la lesione non ha ancora assunto completamente un fenotipo maligno. Una serie finale di eventi, che comprende probabilmente guadagno della funzione da parte delle cellule maligne e la perdita della funzione e della integrità nei tessuti normali circostanti, è associata con la transizione da una lesione DCIS preinvasiva al carcinoma invasivo. La maggior parte, se non tutte, le caratteristiche clinicamente rilevanti del carcinoma mammario, come lo stato dei recettori orminali, il livello di espressione dell'oncogene, e il grado istologico, sono probabilmente gia' determinatall'epoca in cui il DCIS e' gia' (17,54,72,131).

Un tumore occulto microinvasivo (uno che non supera i 0,1 cm di diametro) può essere visto con alcuni casi di carcinoma duttale in situ. Tali casi sono classificati come carcinoma mammrio microinvasivo (115) e sono generalmente trattati secondo le linee guida per la malattia invasiva. I tumori occulti microinvasivi sono più comuni nei pazienti con lesioni DCIS che sono > 2,5 cm di diametro (69), in coloro che si presentano con masse palpabili o secrezione del capezzolo e nelle pazienti con DCIS ad alto grado alto grado o con comedonecrosi (92,107).

Storia naturale del carcinoma duttale in situ

L'incidenza globale del DCIS nella popolazione generale non è chiara. Nel tentativo di risolvere questo problema, un piccolo numero di studi autoptici sono stati riportati. Una serie ha esaminato 185 mammelle selezionate in modo casuale da 101 donne in cui è stata utilizzata una tecnica di campionamento submacroscopica (6) e uno o più foci di DCIS sono stati trovati nel 6% dei casi. Una rassegna di sette serie di autopsie in donne non note avere avuto un carcinoma mammario nel corso della vita ha mostrato una prevalenza media del carcinoma duttale in situ del 8,9% (range da 0% al 14,7%) (132). Il fatto che alcune serie autoptiche documentino una maggiore incidenza di carcinoma duttale in situ di quanto non suggeriscano la maggior parte delle serie cliniche suggerisce la possibilità che il carcinoma duttale in situ o sia sottodiagnosticato o in molti casi non sia clinicamente significativo.

Una considerazione primaria nella storia naturale del carcinoma duttale in situ è il rischio di progressione a carcinoma invasivo. La evidenza pubblicata sul decorso clinico del carcinoma duttale in situ non trattato è scarsa perché è stata riconosciuta come entità distinta solo per un periodo relativamente breve, essendo stata considerata rara prima dell'uso diffuso della mammografia e prima di essere stato trattato il piu' spesso con mastectomia. Quei casi per i quali dati follow – up a lungo termine sono disponibili i dati erano costituiti da DCIS grossolanamente palpabili, una forma che non può essere equivalente al carcinoma duttale in situ mammografico che si vede più comunemente oggi. I pochi studi pubblicati di follow – up a lungo termine di carcinoma duttale in situ solo dopo biopsia documentano un'incidenza complessiva di successivo carcinoma invasivo di oltre il 36% (13,25,80,101). La maggior parte di queste neoplasie successive si verificano entro 10 anni, anche se ben un terzo si può sviluppare dopo 15 anni (13,101).

Le donne con carcinoma duttale in situ in una mammella sono a rischio di un secondo tumore (sia invasivo o in situ) nella mammella controlaterale (56). La velocità con cui si sviluppano questi tumori è simile a quella tra le donne con carcinoma mammario invasivo primario, circa il 0,5 – 1% all'anno.

Il carcinoma duttale in situ è una parte della sindrome tumorale ovaio – mammella definita BRCA1 e BRCA2, con tassi di mutazione simili a quelli trovati per il carcinoma mammario invasivo (23). Questi risultati suggeriscono che i pazienti con carcinoma duttale in situ con un'anamnesi appropriata personale o familiare di carcinoma mammario e/o alle ovaie dovranno essere esaminati e seguiti secondo gli stessi protocolli ad alto rischio, come i protocolli sviluppati per il carcinoma mammario invasivo.

Opzioni di trattamento per il carcinoma duttale in situ

Fattori prognostici e loro interpretazione

L'obiettivo del trattamento con il carcinoma duttale in situ è la prevenzione della recidiva locale, con particolare enfasi sulla prevenzione del carcinoma mammario invasivo. Le decisioni terapeutiche sono in gran parte basate su informazioni fornite dalla mammografia e, più in particolare, la valutazione patologica del campione bioptico. Come tale, in considerazione delle opzioni di trattamento, è importante per il clinico essere a conoscenza di alcuni dei limiti tecnici connessi con la valutazione clinica e istopatologica del carcinoma duttale in situ.

Gli studi condotti nel corso degli ultimi due decenni hanno chiaramente suggerito che il carcinoma duttale in situ non è una singola malattia. Piuttosto, questo termine comprende un gruppo eterogeneo di lesioni che differiscono per quanto riguarda la loro presentazione clinica, le caratteristiche mammografiche, l'estensione e la distribuzione all'interno della mammella, le caratteristiche istologiche, i marcatori biologici. Inoltre, studi di follow-up clinico hanno indicato che queste lesioni variano nella loro tendenza a recidivare o a progredire verso il carcinoma mammario invasivo. Di conseguenza, una percentuale significativa di pazienti con diagnosi di carcinoma duttale in situ può essere adeguatamente trattata con terapia conservativa (cioè escissione con o senza terapia radiante). Quali pazienti con carcinoma duttale in situ possano essere trattati in modo sicuro con escissione sola, e quali pazienti richiedano radioterapia dopo escissione è una questione clinica urgente. I tentativi di risolvere questo problema si sono concentrati sull'identificazione dei fattori di rischio di recidiva locale dopo terapia conservativa per DCIS. A parte tre eccezioni (lo studio prospettico randomizzato NSABP B-17, lo studio EORTC 10853 e lo studio UKCCCR ), tutti gli studi sono stati retrospettiva nel design. Tuttavia, sono stati identificati alcuni fattori importanti nella definizione del rischio di recidiva locale. Questi includono la presentazione sintomatica (15,87,116), le dimensioni della lesione (108, 116), il sottotipo istopatologico (15), il grado nucleare/citologico (87,116,119), la necrosi centrale (87,116,119), lo stato dei margini (109,116,117) l'età della paziente (15,42,117,127).

L'importanza relativa di qualsiasi fattore istopatologico nel predire la probabilità di recidiva locale e di conseguenza nel selezionare l'opzione terapeutica appropriata per un dato paziente è chiara. Ciò è in parte causa della difficoltà intrinseca associata con la creazione di sistemi standardizzati e riproducibili di classificazione patologica, comprese le valutazioni apparentemente semplici di grado, larghezza dei margini, dimensioni della lesione.

I recenti sforzi per classificare il DCIS si sono basati principalmente sul grado nucleare della lesione e/o sulla presenza o assenza di necrosi. Numerosi studi hanno dimostrato che esiste un'associazione tra alto grado nucleare e/o necrosi e il rischio di recidiva locale e la progressione verso il carcinoma invasivo (87,116,119). Sebbene i criteri per i sistemi di grading istologico siano stati pubblicati, ci sono dati limitati riguardo alla possibilità dei patologi di applicarli in maniera riproducibile.

Molti studi hanno dimostrato che lo stato dei margini microscopici sembra essere importante nel predire il rischio di recidiva nella stessa mammella, sia per le pazienti con carcinoma mammario invasivo che per i DCIS trattati con terapia conservativa (109,116, 117). Tuttavia, ci sono numerosi problemi tecnici nella valutazione dei margini nei campioni delle escissioni mammarie. In primo luogo, se un campione viene rimosso in più di un frammento, i margini non possono essere valutati. In secondo luogo, non esiste un metodo standard per il campionamento o la refertazione dei margini e questo processo è soggetto a errore di campionamento. Infine, è spesso difficile fornire una valutazione accurata della larghezza del margine per i pazienti che subiscono un re-escissione in quanto il sito della biopsia iniziale puo' essere situato in sede eccentrica nel campione chirurgico.

La maggior parte dei DCIS si presenta come una anomalia mammografica non palpabile, grossolanamente inapparente, che può rendere difficile una determinazione accurata delle dimensioni o della estensione della lesione (Fig. 52,5). Le due modalità disponibili per valutare le dimensioni della lesione sono la mammografia e l'esame istologico. La mammografia spesso sottovaluta la portata patologica del DCIS, in particolare per le lesioni ben differenziate, in cui importanti aree del tumore possono non contenere microcalcificazioni. Anche la valutazione patologica delle dimensioni della lesione può essere difficile. L'esame macroscopico di un campione contenente DCIS raramente rivela un tumore grossolanamente evidente che può essere misurato. Pertanto, la valutazione della dimensione della lesione deve essere stimata da sezioni istologiche.

Mastectomia per carcinoma duttale in situ

La mastectomia era il trattamento standard del carcinoma duttale in situ nelle prime 4 decadi dal suo riconoscimento come entità distinta istopatologica. La mastectomia è un trattamento altamente efficace per il carcinoma duttale in situ, con un tasso di controllo locoregionale del 96 – 100% e un tasso di mortalita' cancro – specifico del 4% o meno (111). Nessuno studio randomizzato ha confrontato la mastectomia con la terapia conservativa per il DCIS. Pertanto, i risultati relativi della mastectomia del trattamento conservativo possono essere stimati solo rivedendo studi retrospettvi non randomizzati. La recidiva locale dopo mastectomia (111) può verificarsi a causa di un carcinoma invasivo non riconosciuto che si traduce in recidiva locale o metastasi a distanza o può essere il risultato della rimozione incompleta del tessuto mammario con conseguente formazione di un nuovo tumore primitivo.

I dati di alcuni studi chirurgici (45) e registri di trattamento di grandi dimensioni (35) suggeriscono che i tassi di recidiva locale o regionale sono significativamente più bassi dopo mastectomia che dopo chirurgia conservativa, ma non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale. Il carcinoma mammario metastatico puo' seguire la recidiva di un tumore invasivo o lo sviluppo di un carcinoma nella mammella controlaterale. Tuttavia, la morte legata a carcinoma mammario entro 10 anni dopo la diagnosi di DCIS si verifica solo nell'1 – 2% di tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che sia stata eseguita una mastectomia o una chirurgia conservativa (35).

Conservazione della mammella per il carcinoma duttale in situ

Tre studi prospettici randomizzati di escissione sola versus l'escissione più irradiazione della mammella per carcinoma duttale in situ sono stati effettuati e tutti hanno dimostrato che il tasso di recidiva locale è stato ridotto con l'aggiunta della RT (Tabella 52,1). Il NSABP B-17 trial (41,43) era costituito da 818 pazienti che sono state stratificate per età (49 anni di età o più giovane rispetto a più di 49 anni), DCIS versus DCIS + LCIS, metodo di rilevazione, e se una dissezione ascellare è stata eseguita. Le dimensioni del tumore sono state determinate mediante mammografia, misura patologica macroscopica o esame clinico. Dei pazienti arruolati, l'83% ha avuto tumori non palpabili. Il tasso a 12 anni di recidiva locale fu del 15,7% con la radioterapia e del 31,7% senza RT (p <0,000005) (Fig. 52,6). I tassi medi di incidenza annuale di tutte le recidive nella mammella omolaterale, delle recidiva di carcinoma non invasivo omolaterale e omolaterale invasivo si sono ridotte con la RT del 59%, 47%, e del 71%, rispettivamente. Un'analisi delle variabili cliniche ha mostrato che le microcalcificazioni che si estendono oltre una dimensione massima di 1 cm sono associate a un rischio elevato di recidiva mammaria. Una revisione patologica centrale è stata effettuata, compresa un'analisi multivariata delle variabili istopatologiche (Tabella 52,2), che ha rivelato solo che una moderata/marcata comedonecrosi e' significativamente associata ad un rischio di recidiva locale. Lo stato dei margini (liberi vs sconosciuti/coinvolti) era al limite della significatività.

Lo studio EORTC 10853 (14,67) assegno' in modo casuale 1.010 pazienti con DCIS di 5 cm o meno e margini di resezione negativi ad escissione versus escissione + RT. Le lesioni non palpabili erano presenti nel 79% dei pazienti e il diametro medio del tumore era di circa 2 cm. Il tasso di recidiva locale a 10 anni era del 15% per i pazienti trattati con RT, rispetto al 25% nei pazienti trattati senza RT (p <.0001). Ad un follow-up mediano di 10,2 anni, la radioterapia ha portato alla riduzione del rischio di recidiva della mammella sia invasiva che non invasiva del 42%. Come con lo studio NSABP B-17, una revisione centrale patologica è stata eseguita (14,15). In un'analisi multivariata (Tabella 52,3), i fattori associati ad un aumentato rischio di recidiva locale sono stati: età 40 anni o meno, presentazione clinicamente sintomatica (secrezione dal capezzolo o massa palpabile), DCIS intermedio o scarsamente differenziato, modello istologico di crescita cribroso, margini coinvolti o incerti, trattamento con escissione locale da sola. Il rischio di recidiva invasiva non era correlata al tipo istologico di carcinoma duttale in situ, ma il rischio di metastasi a distanza è stato significativamente maggiore nel DCIS scarsamente differenziati rispetto al DCIS ben differenziato.

Lo studio 10853 studio non ha permesso l'identificazione di una larghezza adeguata del margine per il trattamento con o senza radioterapia, perché i criteri di ammissibilità non richiedevano la comunicazione dello stato dei margini. Tuttavia, la revisione centrale dei casi ha fornito alcune informazioni riguardanti l'importanza relativa dei margini chirurgici in relazione al rischio di recidiva locale. Un tasso di recidiva del 24% a 4 anni è stata osservata in casi con margini close/coinvolti margini dopo escissione da sola. La radioterapia non fu sufficiente a compensare i margini coinvolti perché anche con l'applicazione di irradiazione il tasso di recidiva fu del 20% in questo gruppo. Questi ed altri dati (108,109,116,117) indicano fortemente che ottenere una asportazione completa microscopica è essenziale per un controllo locale ottimale nella terapia conservativa per DCIS. Va segnalato inoltre che anche nel gruppo dei casi di DCIS per i quali i margini potrebbero essere considerati ottimali (ovvero, quei pazienti che hanno subito un intervento chirurgico di re-escissione in cui non è stato trovato DCIS residuo), e' stato osservato un tasso di recidiva locale a 4 anni del 18% quando questi pazienti sono stati trattati con sola chirurgia (15).

Il gruppo di lavoro carcinoma duttale in situ UKCCCR gruppo di lavoro ha inoltre condotto uno studio randomizzato per indagare il ruolo della radioterapia adiuvante (59). Con un design di protocollo fattoriale 2 × 2, l'obiettivo di questo studio era di confrontare l'escissione da sola vs escissione più tamoxifene vs escissione + RT vs escissione + tamoxifene + RT. Il tamoxifene è stato prescritto a 20 mg al giorno e la radioterapia è stata fornita attraverso campi tangenziali a tutta la mammella ad una dose totale di 50 Gy. Il boost non è stato consigliato. Un totale di 1.030 pazienti sono state arruolate. Dopo 4,38 anni di follow-up, l'incidenza grezza di recidiva locale è stata del 14% fra le pazienti con escissione e solo del 6% quando l'escissione è stata seguita da radioterapia. L'aggiunta di tamoxifene non ha offerto alcun beneficio verso il controllo locale omolaterale complessivo, quando somministrato in aggiunta a radioterapia; tuttavia il tamoxifene sembra aver ridotto il tasso di recidive omolaterali di carcinoma duttale in situ (ma non di carcinoma invasivo) in assenza di radioterapia (59).

L'analisi dei sottogruppi da studi clinici randomizzati hanno dimostrato che i benefici assoluti della radioterapia sono maggiori nelle donne ad aumentato rischio di recidiva del tumore, come le donne con margini chirurgici coinvolti (individuati nella revisione patologica retrospettiva), le donne più giovani e quelle con tumori che hanno caratteristiche di alto grado o comedonecrotiche (14,15,41,43). Tuttavia, la radioterapia riduce l'incidenza di recidiva in tutti i sottogruppi, indipendentemente dal rischio di base.

L'età del paziente è una variabile prognostica importante di recidiva locale dopo la terapia conservativa per carcinoma duttale in situ (15,42,117,127). Nelle pazienti più giovani, il carcinoma duttale in situ più frequentemente contiene caratteristiche prognostiche patologiche non favorevoli e si estende su una distanza maggiore nella mammella rispetto alle pazienti più anziane (127). In serie con adeguato follow-up, le pazienti più giovani trattati con mastectomia parziale e radioterapia hanno avuto un tasso significativamente più alto di recidiva locale rispetto alle pazienti anziane, in particolare per recidive locali invasive (127). Alcuni studi hanno suggerito che l'attenzione per lo stato dei margini e ablazione di maggiori volumi di tessuto possono ridurre questa differenza in modo sostanziale (117,127). Non ci sono dati disponibili che mostrino che le pazienti più giovani hanno migliori tassi di sopravvivenza libera da tumore a lungo termine se trattate con la mastectomia, piuttosto che lumpectomia e radioterapia. Il successo del trattamento delle giovani pazienti con carcinoma duttale in situ con lumpectomia e radioterapia richiede una particolare attenzione alla valutazione della paziente, alla selezione della paziente e alla tecnica chirurgica. Quando questo avviene, l'età alla diagnosi non dovrebbe essere una controindicazione alla terapia conservativa.

Alcuni studi recenti hanno tentato di identificare e trattare i pazienti con caratteristiche tumorali favorevoli altamente selezionate con escissione sola (cioè senza irradiazione di tutta la mammella) e hanno riportato percentuali di recidiva locale a 10 anni dal 3 al 25% (109,111). Un sistema di punteggio è stato proposto (108) con caratteristiche istopatologiche tra cui le dimensioni del tumore, il grado, la larghezza del margine, nel tentativo di stratificare le pazienti secondo il rischio di recidiva locale dopo escissione più o meno irradiazione di tutta la mammella. Ad ogni variabile è stato assegnato un punteggio da 1 a 3, e la somma totale viene definita il Van Nuys Prognostic Index. Anche se semplice e attraente, questo schema (108) è tratto dall'analisi retrospettiva di una coorte di pazienti in cui esiste un certo numero di lacune metodologiche e non è stato convalidato in modo indipendente (29).

Wong et al. (134) ha effettuato uno studio prospettico che ha tentato di identificare i pazienti con DCIS a "basso rischio", che può evitare la WBI. Questo studio ha arruolato 158 pazienti con lesioni che erano per lo più di grado 1 o 2 e con una estensione mammografica di ≤ 2,5 cm, trattate con escissione ampia, con margini finali di ≥ 1 cm o con una re-escissione senza DCIS residuo. Il tamoxifene non è stato consentito. L'età mediana era di 51 anni e il follow-up mediano era di 40 mesi. Il tasso di recidive locali ipsilaterali è stato del 2,4% per paziente-anno, corrispondente ad un tasso a 5 anni del 12%. Nove pazienti (69%) hanno avuto una recidiva di DCIS e quattro (31%) una recidiva con carcinoma invasivo. Questi dati forniscono evidenza prospettica che, nonostante i margini di > 1 cm, il tasso di recidiva locale è notevole anche in pazienti con piccoli DCIS di grado 1 o 2 dopo il trattamento con ampia escissione da sola.

Attualmente, il Radiation Therapy Oncology Group sta conducendo uno studio prospettico randomizzato per valutare ulteriormente la necessità della radioterapia nel DCIS a basso rischio. Dopo nodulectomia con ≥ 3 mm di margini clean di resezione, le pazienti sono stratificate in base all'età (< 50 vs ≥ 50 anni), alle dimensioni del tumore (≤ 1 vs > 1 – 2,5 cm), allo stato dei margini (re-escissione negativa vs 3-9 vs ≥ 10 mm), al grado e all'uso del tamoxifene (a discrezione del medico responsabile). Dopo stratificazione, le pazienti sono state randomizzate a irradiazione WBI versus osservazione. Il NSABP e il Radiation Therapy Oncology Group hanno lanciato congiuntamente uno studio di fase III con APBI che colloca in modo random le pazienti tra standard WBI dopo nodulectomia vs APBI per determinare se i tassi di controllo all'interno della mammella omolaterale sono paragonabili. Poiche' i modelli di recidiva intra – mammaria per il DCIS suggeriscono che il trattamento diretto alla lesione primaria più di 2 cm di margine dovrebbero raggiungere tassi di controllo locale uguali a quelli ottenuti dalla WBI, le pazienti con DCIS puro e DCIS + LCIS saranno eleggibili per la randomizzazione stratificata.

Follow – up e gestione delle recidive

Le recidive tumorali omolaterali nelle pazienti con carcinoma duttale in situ sono generalmente rilevate alla mammografia di sorveglianza, anche se un quarto può essere rilevato sulla base delle variazioni all'esame fisico della mammella o della parete toracica (75,118). Per questo motivo, le pazienti devono essere programmate per una mammografia di base da 6 a 12 mesi dopo la terapia iniziale e successivamente almeno una volta all'anno. Le metastasi a distanza del cancro della mammella in assenza di recidiva regionale sono insolite. Le recidive locali dopo chirurgia conservativa e radioterapia sono generalmente trattate con la mastectomia. Pazienti selezionate con recidiva locale che non hanno precedentemente ricevuto la radioterapia possono essere candidate a escissione locale e radioterapia. Lo outcome clinico della recidiva tumorale ipsilaterale è regolato dalla natura della recidiva. Le pazienti con carcinoma duttale in situ recidivato hanno una prognosi eccellente, con un rischio inferiore allo 1% di recidiva ulteriore dopo mastectomia di salvataggio. Le pazienti con recidiva invasiva dopo chirurgia conservativa per DCIS hanno una prognosi simile a quelle con carcinoma mammario in fase precoce, con un rischio del 15 – 20% di metastasi a 8 anni (118).

Il ruolo del Tamoxifen per il DCIS

Il NSABP B-24 trial (42) ha confrontato escissione più radioterapia vs escissione, radioterapia e tamoxifene. Le pazienti che hanno ricevuto Tamoxifene avevano una minore incidenza di eventi legati al carcinoma mammario (carcinoma invasivo o non invasivo ipsilaterale o controlaterale) rispetto alle pazienti che non avevano ricevuto Tamoxifene (8,2% vs 13,4% a 5 anni, rispettivamente, p = 0,0009), ma nessun beneficio di sopravvivenza è stato trovato. La terapia con tamoxifene ha comportato una riduzione del 44% del rischio di successiva recidiva invasiva, ma non ha avuto effetto significativo sulla recidiva ipsilaterale mammario non invasivo (Tabella 52,4). I margini tumorali positivi sono risultati significativamente associati alla mammaria e il tamoxifene ha ridotto le recidive alla mammella omolaterale del 22% con margini negativi e del 44% nei casi con margini positivi o sconosciuti.

In contrasto con i risultati del trial NSABP B-24, il trial UKCCCR ha trovato che il tamoxifene non ha avuto alcun effetto nel ridurre la frequenza di recidive locali quando combinato con WBI (Tabella 52,4). Quando viene utilizzato come agente singolo, senza radioterapia dopo nodulcetomia, il tamoxifene non ha avuto effetto sull'incidenza di recidive invasive, ma ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva di carcinoma duttale in situ (10% vs 6%, p = 0,03) (59). Quindi, il ruolo del tamoxifene per il DCIS in assenza di WBI resta da definire.

Poiché il carcinoma duttale in situ è un precursore del carcinoma invasivo e condivide molte caratteristiche biologiche del carcinoma invasivo, viene sempre più riconosciuto come un obiettivo per le misure di prevenzione. Nei più grandi studi di prevenzione primaria del carcinoma della mammella tra le donne ad alto rischio di cancro al seno in virtù di età, storia familiare, o di patologie mammarie benigne, il tamoxifene riduce il rischio di carcinoma duttale in situ dal 50% al 70% (27,40).

Un albero decisionale per il carcinoma duttale in situ

La gestione del carcinoma duttale in situ richiede l'interazione coordinata multidisciplinare di radiologi, chirurghi, patologi e oncologi. I pazienti vengono prima valutati per determinare se sono candidati per la chirurgia conservativa. Le donne con carcinoma duttale in situ multicentrici, come definito dalla presenza di due o più tumori in diversi quadranti della mammella e quelle con carcinoma duttale in situ esteso o diffuso o con microcalcificazioni sospette in tutta la mammella sono candidate alla mastectomia, come lo sono le donne in cui i margini negativi o una cosmesi accettabile non possono essere ottenute con l'uso della chirurgia conservativa. Alcune donne preferiscono la mastectomia alla terapia conservativa, al fine di minimizzare il rischio di recidiva ipsilaterale o per altri motivi. Attualmente, non vi è alcun ruolo stabilito per l'uso della risonanza magnetica nello screening delle pazienti con DCIS per determinare se la chirurgi conservativa sia una opzione.

Le pazienti ritenute candidate idonee per la terapia conservativa richiedono l'asportazione chirurgica completa della zona interessata. La estensone del DCIS nella mammella e i marginio esistenti determinano la probabilità di identificare malattia residua alla re – escissione. Quasi la metà dei pazienti con margini che sono <1 mm hanno DCIS residuo sulle re – escissione(82). Tuttavia, la larghezza del margine ottimale per la gestione del DCIS non è nota. Come minimo, non dovrebbe esserci tumore nei margini.

Né dissezione dei linfonodi ascellari, né la mappatura dei linfonodi sentinella vengono normalmente giustificate in pazienti con carcinoma duttale in situ a causa della bassissima incidenza di metastasi ascellari (110). Dal 3 al 13% delle pazienti con carcinoma duttale in situ, e una percentuale leggermente maggiore con carcinoma duttale in situ e microinvasione, hanno cellule tumorali isolate nei linfonodi ascellari sentinella (62). Il significato prognostico di queste cellule non è chiaro. L'esperienza clinica suggerisce che le pazienti hanno un outcome molto migliore di quella previsto in base a questi tassi di metastasi linfonodali, e la maggior parte dei casi rappresentano delle micrometastasi di non chiaro potenziale metastatico. Tuttavia, la mappatura del linfonodo sentinella può essere utilizzata in pazienti selezionate con una maggiore probabilità di carcinoma invasivo occulto, in quelli DCIS ad alto grado o masse palpabili e in quelle che vanno incontro a mastectomia perche' il linfonodo sentinella non puo' essere fatto dopo se si trova un tumore invasivo (79).

Dopo la chirurgia conservativa, la radioterapia viene somministrata usando i campi tangenziali per l'intera mammella con una dose standard di 45 a 50 Gy erogati in frazioni giornaliere da 180 a 200 cGy. Sulla base della estrapolazione dei dati sul trattamento del carcinoma della mammella invasivo (11), un boost di RT al letto del tumore può essere aggiunto alla WBI, in particolare per le donne margini chirurgici close, sebbene il beneficio di un boost nella gestione del DCIS non sia stabilito. Non vi è alcun ruolo per RT postmastectomia o linfonodale nel trattamento del DCIS.

Non è ancora possibile identificare in modo prospettico le donne che sono a rischio sufficientemente basso tale che la radioterapia non possa essere di qualche vantaggio clinico nel prevenire le recidive. Dopo aver discusso le varie opzioni, le pazienti possono scegliere di non ricevere trattamento RT, ma devono capire e accettare il rischio di recidiva che questa scelta forse comporta.

In sintesi, nonostante i progressi notevoli nelle nostre conoscenze cliniche di base, la risposta alla domanda "quando si deve fare la RT per il DCIS” rimane complessa e circondata da polemiche. Due considerazioni fondamentali vanno sottolineate:

1. Un obiettivo primario della terapia conservativa del seno per carcinoma duttale in situ è quello di raggiungere il risultato cosmetico migliore possibile. I tentativi di ottenere ampi margini chirurgici attraverso escissioni mammarie ampei e deformanti rappresentano fallimenti cosmetici e sconfiggono lo scopo della conservazione della mammella.
2. La irradiazione del seno riduce il rischio di successivo carcinoma invasivo o non invasivo nella mammella trattata e riduce così il rischio del fallimento cosmetico finale e della mastectomia.

Secondo studi clinici prospettici randomizzati di terapia conservativa per il carcinoma duttale in situ, la radioterapia riduce la recidiva mammaria successiva in tutti i gruppi di pazienti indipendentemente dai fattori di rischio prognostici. Ciò non significa, tuttavia, che la radioterapia debba essere utilizzata per tutti i pazienti con carcinoma duttale in situ. In tutti i casi, una discussione realistica ed equilibrata dei rischi e dei benefici relativi delle opzioni di trattamento deve essere presentata alla paziente. Stime ragionevoli di recidiva mammaria durante il decennio successivo con o senza radioterapia sono disponibili, sulla base di studi clinici prospettici. Un albero di decisione per agevolare la scelta delle opzioni di trattamento è presentato nella Tabella 52,5.